Po maturitě v roce 1887 se stal učitelem v Jinošově u Náměště nad Oslavou. V tomto období začíná jeho osamělost a také korespondence s Annou Pammrovou , do jeho tvorby proniká pojem samoty.
Roku 1888 složil učitelské zkoušky a stal se učitelem v Nové Říši , kde učil až do r. 1901 , poté až do r. 1925 učil v Jaroměřicích. V Nové Říši se jeho samota prohlubuje, mnoho studuje v místní klášterní knihovně. K osamělosti a pesimismu se přidává pocit vyděděnosti.
V letech 1887 – 1892 píše Březina hlavně prózu – opouští anekdotickou linii, v jeho tvorbě převládá naturalismus, základními motivy tohoto období jsou smrt ( 1890 mu náhle krátce po sobě zemřeli oba rodiče), vzpomínka na minulost a nepřekonatelná osamělost: novely Důležitý den života příštipkáře , Protější okno .
V letech 1890 – 1891 vzniká Román Eduarda Brunnera . Roku 1892 poté, co nebyl otištěn ve Světozoru , jej autor zničil. Zničení tohoto díla, do něhož Březina podle korespondence s E. Bauerem vkládal značné naděje a v němž chtěl být psychologickým anatomem sebe sama i okolního prostředí, signalizovalo hlubokou vnitřní i uměleckou krizi autora.
V letech 1892 – 1893 převládá v Březinově rozpoložení deprese, melancholie, pochybnosti o smyslu tvorby (čte Baudelaira a Schopenhauera . Je to doba zásadního uměleckého přerodu: Březina přijímá Schopenhauerův názor, představu světa jako absolutního sebeklamu a iluze, čímž ospravedlňuje výlučnost jeho samoty i negativní poměr k všední skutečnosti. Překonat svět bylo podle Schopenhauera možné pouze přijetím subjektivního snu, v jehož samotě člověk nalézá sám sebe jako jediný zdroj útěchy a duchovní svobody.
Tehdy vzniká Březinův projekt aristokraticky výlučného Umění. Realistický prozaik se mění v symbolistického básníka. Současně s ním dochází k obecné proměně české literatury. Česká literatura procházela v tomto období krizí a ocitla se v hraničním pásmu, kde nebylo možno pomocí stávajících realisticko-lumírovských výrazových prostředků dojít k nové a vyšší stylové dokonalosti a nebylo možné jimi autenticky vyjádřit životní pocity. U mnoha básníků dochází k prudkým vývojovým zvratům ( Antonín Sova , Karel Hlaváček , Stanislav Kostka Neumann , Jiří Karásek ze Lvovic ).
Dalším pro Březinu i obecně důležitým momentem je Šaldova stať Syntethism v novém umění 1892 : nové umění je polemika s racionalistickými tradicemi a pozitivistickými koncepcemi, odmítnutí umění jako pouhé poetizace reality, zdůraznění intuice, zrušení rozdílu mezi obsahem a formou, symbolizace zintenzivňující poznání.
Březina přijal Šaldovy teoretické zásady patrně nejdůsledněji z celé generace a zcela odmítl svou dosavadní tvorbu. Nyní spatřuje nejvyšší formu lidské aktivity ve filozofické reflexi a v umění (novoplatónský idealismus). Náboženská fakta = symboly ; mysticismus = estetický prvek. Březina nehledá svůj cíl ve spočinutí v Bohu, ale v konstruování vizí.
V roce 1907 uzavírá devětatřicetiletý básník své dílo – krize básníkovy noetické základny byla doprovázena i krizí symbolistických výrazových prostředků. Dopisujícím členem České akademie věd a umění byl zvolen 5. prosince 1913 , řádným 23. května 1923 , v roce 1919 získal čestný doktorát Karlovy univerzity . Roku 1925 odešel do výslužby. Učitelství považoval za nutné zlo. Roku 1928 získal Státní cenu za literaturu, a s ní spojených 100 000 korun - tuto částku věnoval Svatoboru. Roku 1929 zemřel na vrozenou srdeční vadu. Je pochován v Jaroměřicích nad Rokytnou . Náhrobek vytvořil Březinův přítel, sochař František Bílek .
Soukromě studoval filosofii a moderní přírodovědu.
Publikoval v Moderní revue .
Zajímavostí je, že byl osmkrát ( 1916 , 1917 , 1918 , 1920 , 1921 , 1925 , 1928 a 1929 ) navržen na Nobelovu cenu za literaturu.
Bezprostředně po jeho smrti vyšla celá řada vzpomínkových knih, z nichž nejproslulejší je Mé svědectví o Otokaru Březinovi od jednoho z mála Březinových blízkých přátel, Jakuba Demla , která vyvolala skandál a celou řadu dalších polemických knih.